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Le paradoxe du placebo

Gaëlle LAYANI

1er octobre 1998

Placebo domino in regione vivorum
Psaume 116:9

PLACEBO, s.m. (en lat. je plairai) [angl. placebo]. Préparations pharmaceutiques (pilules, cachets, potions, etc.) dépourvues de tout principe actif et ne contenant que des produits inertes.

Dictionnaire des termes de médecine
Garnier Delamare

Curieux phénomène que le placebo. Bien que dénué de tout effet pharmacologique, il soulage certaines affections comportant parfois une part psychosomatique, telles que l’asthme, l’ulcère ou la migraine. De même, il peut modifier le rythme cardiaque ou respiratoire, voire élever ou abaisser la tension artérielle. A l’instar des médicaments, il peut également engendrer des effets secondaires. C’est le fameux effet nocebo (" Sensation désagréable ressentie par un sujet qui a absorbé une préparation pharmaceutique inerte, dépourvue de tout principe actif, ou contenant un médicament qui ne peut, théoriquement, produire une telle impression. " Dictionnaire des termes de médecine, Garnier Delamare).

Le placebo a mauvaise réputation. Etymologiquement, le terme " placebo " signifie " je plairai " en latin. Il ouvre le psaume 116 :9 chanté aux vêpres des morts. D’après Anne Harrington, professeur d’histoire des sciences à Harvard, le terme devrait sa connotation péjorative au mépris affiché à l’égard des individus payés pour dire des " Placebos " lors des enterrements au Moyen Âge.

De nos jours, cette connotation perdure bien que l’effet placebo soit largement utilisé par la recherche thérapeutique.


Un phénomène bien établi

Des mécanismes d’action mystérieux

Le mal-aimé de la pharmacopée

Ethique et placebo


Un phénomène bien établi

Les études sur l’effet placebo ne se comptent plus. Walter A. Brown, de l’Université de médecine de Boston (Massachusetts) rapporte de nombreuses expériences dans un article intitulé The power of Placebo.

Dans une étude évaluant l’efficacité du propanolol sur la mortalité de patients ayant survécu à un infarctus du myocarde, le taux de mortalité des sujets sous placebo variait en fonction de la régularité des prises : il était deux fois supérieur pour les sujets prenant irrégulièrement leur placebo. De même, une récente étude a montré que le risque de rechute était moins important chez les schizophrènes sous placebo que chez ceux ne recevant aucun traitement. Une autre étude portant sur des asthmatiques a produit des résultats pour le moins étonnants. Persuadés qu’ils inhalaient un allergène (de l’eau salée en réalité), les patients présentaient tous les symptômes d’une obstruction des voies respiratoires. En revanche, lorsqu’on leur affirmait que la solution saline était un médicament contre l’asthme, ces symptômes disparaissaient.

Dans un ouvrage intitulé Le mystère du placebo, Patrick Lemoine, médecin psychiatre, cité par Claire Vognier sur le site de Radio France International, estime à 30 % en moyenne les taux de patients sensibles à l’effet placebo. Néanmoins, plusieurs facteurs sont susceptibles de faire varier ce chiffre : " l’affection visée, la présentation du placebo, la personnalité du prescripteur et celle du malade ". D’après le Dr Lemoine, tout un chacun peut être " dupé " par l’effet placebo, même les animaux ! Irving Kirsch, professeur de psychologie à l’Université du Connecticut, a obtenu des résultats bien plus importants au cours d’une étude parue le 26 juin 1998 dans Prevention and Treatment. Après avoir examiné 19 études en double aveugle portant sur divers antidépresseurs et un total de 2318 patients, il est parvenu à la conclusion que seuls 25 % des réponses pouvaient être attribués aux effets des médicaments.

D’après C. Racinet, l’effet placebo présente un caractère dose-dépendant qui peut être cumulatif et entraîner une dépendance. Les tentatives visant à dresser le portrait de l’individu " placebo-répondeur " ont abouti à des résultats contradictoires " rendant difficile toute prédictabilité ". La sensibilité à l’effet placebo semble varier en fonction des circonstances. S’il peut se manifester dans toutes sortes d’états pathologiques, " son importance est d’autant plus grande que la maladie est moins sérieuse et que l’effet pharmacologique propre est plus faible ". En outre, une étude publiée en 1997 sur l’hypertrophie bénigne de la prostate, portant sur 613 patients à qui l’on avait administré du finastéride ou un placebo pendant deux ans, a montré que l’effet placebo pouvait se prolonger au-delà de cette période.

Des mécanismes d’action mystérieux

Walter Brown explique que le succès des médecines douces repose largement sur l’effet placebo. Les patients se montrent souvent méfiants à l’égard de la technologie médicale et quelques idées reçues perdurent : les substances naturelles sont meilleures que les produits de synthèse ; le pouvoir d’auto-guérison du corps est souvent suffisant ; certaines forces " mystérieuses " provoquent maladies ou guérisons… De plus, précise-t-il, les médecines alternatives réunissent d’autres éléments qui contribuent à l’effet placebo : symboles et rituels de guérison, examen approfondi, enthousiasme et implication du " soignant ", encouragement, attention, regard positif et forte espérance en l’amélioration de son état de santé. M. Brown cite également Jerome Frank, médecin et psychothérapeute, pour qui l’effet placebo partage un certain nombre de caractéristiques avec les psychothérapies : un patient en pleine détresse, un expert, une explication et un rituel de guérison. En plaçant le patient dans une situation d’attente de guérison, ces caractéristiques préparent le terrain à la survenue de l’effet placebo. L’individu qui espère une amélioration de son état a plus de chances que son attente se concrétise. Brown cite à titre d’exemple une étude britannique récemment réalisée sur des patients se plaignant de maux physiques non identifiés. Ces derniers ont été divisés en deux groupes : un groupe de patients à qui l’on expliquait qu’aucune maladie sérieuse n’avait été détectée et qu’ils se sentiraient rapidement mieux et un autre groupe qui ne recevait aucune explication claire quant à la cause de leurs troubles. Deux semaines plus tard, 64 % des sujets du premier groupe ne souffraient plus d’aucun symptômes contre 34 % pour le second. Ce phénomène influe également sur les effets des véritables médicaments. Ainsi, la prise d’un broncho-dilatateur est bien plus efficace lorsque l’on promet à patient asthmatique un réel soulagement de ses difficultés respiratoires.

Le conditionnement semble occuper une place importante dans les vertus thérapeutiques du placebo. Les malades qui ont ressenti un soulagement après avoir pris un comprimé précis peuvent inconsciemment associer ce soulagement à telle ou telle caractéristique du médicament (forme, couleur, contexte de la prise, etc.).

Walter Brown explique également qu’un placebo a plus de chance de soulager une migraine si le patient a pris la veille deux comprimés de codéïne au lieu d’un anti-migraineux pour enfant.

Pour autant, les placebos peuvent-ils combattre la maladie aussi bien que la douleur ? Il n’a pas été démontré que les placebos puissent influencer l’évolution d’un cancer ou d’une infection bactérienne. Toutefois, comme le rappelle Walter Brown, la détresse psychologique agit sur le système immunitaire en affectant la sécrétion de glucocorticoïdes et d’autres hormones qui jouent un rôle clé dans la résistance à la maladie. On peut donc imaginer que le placebo, en diminuant le stress du patient, renforce son système immunitaire et contribue ainsi à l’amélioration de son état.

Si plusieurs hypothèses ont été avancées sur le fonctionnement de l’effet placebo, le mystère demeure. Comment expliquer que la conviction d’un patient à qui l’on administre un broncho-dilatateur engendre effectivement une dilatation des bronches ? Certes, on sait désormais que les substances qui bloquent les récepteurs opiacés bloquent également l’effet analgésique du placebo. Dans certaines circonstances, l’effet placebo s’expliquerait donc par la stimulation de l’activité des endorphines. Toutefois, les mécanismes neurologiques précis à l’origine de l’effet placebo restent encore inexpliqués.

La qualité de la relation patient-médecin joue également un rôle prépondérant. D’après le Dr Racinet, " la croyance du médecin en l’efficacité de son traitement et la confiance du patient à son égard agissent synergétiquement l’un sur l’autre ". Celui qui donne le médicament agit sur l’effet placebo. Le Dr Lemoine, cité par Claire Vognier, mentionne une étude sur l’ulcère gastrique où un même placebo avait été administré soit par un médecin soit par une infirmière. Le pourcentage de résultats positifs s’élevaient à 70 % pour le groupe " médecin " contre 25 % seulement pour le groupe " infirmière ". De même, l’entourage du malade n’est pas sans influer sur sa réaction : des différences ont été constatées selon que le patient est hospitalisé ou traité en ambulatoire. L’apparence du produit n’est pas anodine non plus comme l’a parfaitement compris l’industrie pharmaceutique. Dans l’esprit du patient, la taille d’une gélule ou d’un comprimé peut être proportionnelle à sa prétendue efficacité. Les gélules de tranquillisants sont souvent vertes, couleur aux vertus prétendument apaisantes et le bleu rassurerait l’anxieux…

Le mal-aimé de la pharmacopée

Force est de constater que l’effet placebo a mauvaise presse. Tout est mis en œuvre pour annihiler son influence et non pas pour étudier ses mécanismes, constate Dimitri Viza, directeur du laboratoire d’immunobiologie de la faculté de médecine des Saint-Pères, dans un article intitulé From Placebo to Homeopathy: The Fear of the Irrational. Selon lui, le paradoxe du placebo illustre la " paranoïa schizophrène de la médecine d’aujourd’hui ". Le placebo étant souvent associé aux maladies psychosomatiques, donc à de " fausses " maladies, son administration est synonyme de tromperie, voire de charlatanerie, même si l’état du patient s’améliore. " La logique médicale moderne ", poursuit Dimitri Viza, " préfère les traitements inefficaces aux traitements incompréhensibles ". L’effet placebo de l’homéopathie, déplore-t-il, n’est pas exploité comme tel bien que près du tiers de la population française y ait recours. L’amélioration, même psychosomatique, de l’état d’un patient justifie selon lui que l’on manifeste moins d’ostracisme à l’égard de l’homéopathie.

L’effet placebo fait cependant désormais partie intégrante des études destinées à évaluer l’efficacité des molécules. L’essai simple verum (substance censée contenir un ou plusieurs principes actifs) contre placebo permet de distinguer l’activité pharmacologique propre du verum après allocation aléatoire des sujets dans un groupe " verum " et un groupe " placebo ". Une autre méthodologie consiste à comparer deux substances actives à un placebo. On parle alors de comparaison à un témoin positif (l’une des substance active) et à un témoin négatif (le placebo). Enfin, lors d’un essai en double aveugle ou double insu, ni les malades ni les soignants ne savent qui reçoit la substance testée ou le placebo, les deux produits étant présentés de façon identique. Toutefois, les essais en simple ou double aveugle présentent certaines faiblesses. L’ampleur de l’effet lui-même est souvent difficile à déterminer. En effet, comment distinguer les résultats qui relèvent de l’administration du placebo de ceux liés à la rémission de la maladie ? Sauf à constituer un groupe de patients témoin ne recevant aucun traitement, il n’est pas possible de répondre à cette question. Autre difficulté, le sujet peut deviner qu’il a reçu une substance pharmacologiquement active d’après les effets secondaires qu’il ressent. L’individu persuadé qu’on lui administre une telle substance est alors bien plus sensible à l’effet placebo. La solution serait de prescrire un placebo impur (médicament possédant une réelle efficacité mais prescrit dans des situations où cette efficacité n’est pas prouvée, C. Carinet). présentant des effets secondaires identiques à ceux du produit testé. Toutefois, cela équivaut à délibérément rendre malades des patients à leur insu…

Ethique et placebo

L’utilisation des placebos à des fins thérapeutiques ou de recherche soulève des problèmes éthiques. Les médecins peuvent-ils délibérément prescrire des produits dont ils savent qu’ils sont dépourvus de toute valeur thérapeutique intrinsèque ? Dire la vérité (la gélule ne contient que du sucre) et écarter tout espoir d’amélioration, ou " mentir ", donc tromper son patient ?. D’après Walter Brown, les médecins doivent avant tout considérer les placebos comme " des traitements largement efficaces dont les mécanismes d’action ne sont pas encore complètement compris et qui tendent à être plus utiles pour certaines affections que pour d’autres ". La décision de prescrire un placebo doit reposer sur la mise en balance des bienfaits et des risques notamment si on prescrit un placebo impur.

Il va de soi que toutes les maladies ne peuvent être " traitées " par placebo. Les problèmes comportant souvent une part psychosomatique (douleurs dorsales, anxiété, insomnie, maux de tête ou allergies) et les maladies chroniques (arthrite, par exemple) ou bénignes (rhume) sont d’autant plus concernés que la non administration d’un traitement " classique " n’accroît pas le risque de décès.

En revanche, l’administration de placebos dans le cadre d’études sur des maladies potentiellement mortelles a engendré de graves polémiques Outre-Atlantique. Dans un article (Ethical Debate on Placebo Use May Prompt New Trial Designs), Steve Bunk fait état d’une controverse à propos d’essais relatifs à la prévention de la transmission périnatale du VIH au cours desquels des placebos étaient administrés à des femmes enceintes séropositives, alors même qu’un traitement efficace, l’AZT, est disponible.

En France, le Comité consultatif national d’Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé a émis le 9 février 1993 un avis sur l’utilisation de placebo dans les essais thérapeutiques d’antidépresseurs. L’inclusion de patients dépressifs dans un essai avec placebo est strictement encadrée. Sont écartés de l’essai les patients présentant des " syndromes dépressifs dont la gravité ou les antécédents nécessitent le recours à une technique éprouvée telle que la sismothérapie d'emblée ou la perfusion d'antidépresseurs en raison de l'urgence, voire du danger vital (suicide ou atteinte de l'état général). Il paraît aussi nécessaire de ne pas inclure dans de telles études des patients ayant fait preuve, dans le passé, d'une très bonne sensibilité à un antidépresseur connu et très bien toléré. ". De même, le rapport précise que : " Une solution classique est d'exclure des essais contre placebo des sujets "à haut risque" suicidaire. ".

Les essais qui se contentent de comparer deux traitements actifs écartent les problèmes éthiques précédemment évoqués (notamment l’administration à des malades de produits dont on sait qu’ils n’ont aucune vertu thérapeutique), mais la Food and Drug Administration tend à déplorer leur manque de rigueur méthodologique. L’emploi de placebos dans la recherche ne semble donc pas devoir être supplanté de sitôt.



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